Chapter_20

### 第20章：治疗-混杂因素反馈（TREATMENT-CONFOUNDER FEEDBACK）总结

20.1 治疗-混杂因素反馈的要素

• 核心问题：当时间依赖性混杂因素（time-varying confounders）受先前治疗影响时，传统调整方法（如分层、回归）会产生偏倚，即使满足序贯可交换性（sequential exchangeability）。
• 因果图结构：
  • 反馈存在（图20.1, 20.3）：
    • 路径：$A_{k-1} \rightarrow L_k \rightarrow A_k$（治疗影响混杂因素，混杂因素影响后续治疗）。
    • 例：HIV研究中，治疗$A_k$（抗病毒药物）影响CD4计数$L_k$，而$L_k$又影响后续治疗决策，形成反馈循环。
  • 无反馈（图20.2）：$L_k$是时间依赖性混杂因素，但不受先前治疗影响（无$A_{k-1} \rightarrow L_k$）。
• 反馈的图形表示：
  • 用无环图（acyclic graphs）表示反馈循环：离散化时间区间（如月份），通过路径$A_{k-1} \rightarrow L_k \rightarrow A_k \rightarrow L_{k+1}$刻画动态过程（Fine Point 20.1）。
  • 时间离散化（discretization of time）是可行的（如按天/月/年），且与实际数据收集一致。
• 简化模型（图20.3）：
  • 省略基线变量$L_0$、未测量变量$U_0$，假设无$A_0 \rightarrow A_1$，且sharp null hypothesis成立（治疗无因果效应）。
  • 核心结构保留：$A_0 \rightarrow L_1 \leftarrow U_1$ 和 $L_1 \rightarrow A_1$，无路径指向结局$Y$（真实效应为0）。

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20.2 传统方法的偏倚

• 模拟试验（表20.1）：
  • 32,000名HIV患者，两时间点（$k=0,1$），$A_0$随机分配（$P=0.5$），$A_1$依$L_1$（CD4计数）分配（$L_1=0$时$P=0.4$；$L_1=1$时$P=0.8$）。
  • 可识别条件满足：序贯可交换性、正值性（positivity）、一致性（consistency）。
• 验证零效应：
  • $A_1$的层别效应为零（e.g., $E[Y|A_0=0,L_1=0,A_1=1] - E[Y|A_0=0,L_1=0,A_1=0] = 84-84=0$）。
  • $A_0$的边际效应为零（$E[Y|A_0=1] = E[Y|A_0=0] = 60$）。
  • g-null定理（Technical Point 20.1）：若所有治疗条件效应为零，则策略效应$E[Y^{a_0=1,a_1=1}] - E[Y^{a_0=0,a_1=0}]$应为0。
• 传统方法失败：
  1. 未调整$L_1$：
     $E[Y|A_0=1,A_1=1] = 54.7$，$E[Y|A_0=0,A_1=0] = 68$，差异为$-13.3$（错误推断"从不治疗更优"）。
  2. 调整$L_1$（分层）：
     在$L_1=0$层：$76 - 84 = -8$；在$L_1=1$层：$44 - 52 = -8$，加权平均仍为$-8 \neq 0$。

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20.3 传统方法为何失败

• 根本原因：调整受治疗影响的混杂因素$L_1$会引入选择偏倚（selection bias）。
• 机制（图20.5）：
  • $L_1$是碰撞子（collider）：条件化$L_1$打开非因果路径$A_0 \rightarrow L_1 \leftarrow U_1 \rightarrow Y$。
  • 例：在$L_1=1$（低CD4）层，$A_0=1$与高$U_1$（免疫抑制）相关，导致$Y$降低。
• 扩展场景：
  • 观察性研究（图20.6）：$L_1$与$A_0$有共享因$W_0$，条件化$L_1$打开路径$A_0 \leftarrow W_0 \rightarrow L_1 \leftarrow U_1 \rightarrow Y$。
  • 非零效应（图20.7）：即使存在真实效应（$A_0 \rightarrow Y$），调整$L_1$仍引入偏倚（Fine Point 20.2）。
• 关键结论：
  传统方法消除$A_1$的混杂，但以引入$A_0$的选择偏倚为代价，且偏倚在高维数据中更严重。

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20.4 为何传统方法无法修正

• 回归模型同样失效：
  • 例：拟合累积治疗模型$\text{cum}(\bar{A}) = A_0 + A_1$：

    $$E[Y|\bar{A},L_1] = \theta_0 + \theta_1 \text{cum}(\bar{A}) + \theta_2 L_1$$

  • 关联差$E[Y|\text{cum}(\bar{A})=2,L_1] - E[Y|\text{cum}(\bar{A})=0,L_1] = 2\theta_1$，但因条件化$L_1$，$\theta_1 \neq 0$（真实效应为0）。
• 高维挑战：
  当时间点$K$较大（e.g., $K=100$），静态策略数达$2^{100}$，远超样本量，需建模剂量-反应关系，但无法解决反馈偏倚。
• 核心限制：
  传统方法（分层、回归、匹配）本质依赖条件化混杂因素，无法处理治疗-混杂反馈，必须使用g-方法（g-methods）。

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20.5 调整过去的治疗

• 一般化因果图（图20.8–20.10）：
  • 添加$A_0 \rightarrow A_1$路径（过去治疗影响后续治疗）。
  • 条件化$L_1$不足：打开路径如$A_1 \leftarrow A_0 \rightarrow L_1 \leftarrow U_1 \rightarrow Y$。
• 序贯可交换性要求：
  必须同时调整治疗史$\bar{A}_{k-1}$和协变量$\bar{L}_k$（e.g., $Y^{a_k} \perp\!\!\!\perp A_k \mid \bar{A}_{k-1}, \bar{L}_k$）。
• 时间固定治疗的偏倚：
  • 未调整$A_0$导致选择偏倚（反馈存在时）或混杂（$A_0$直接影响$Y$时）。
  • 新使用者设计（new-user designs）：限制分析于既往未治疗者，避免调整过去治疗。
• 治疗史测量误差：
  • 若$A_0$存在误差（e.g., 问卷回忆偏差），即使误差独立，仍导致：
    • 零效应下出现偏倚（可能远离零）。
    • 非零效应时高估效应（Robins (1987)）。

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关键结论

1. 治疗-混杂反馈：当时间依赖性混杂因素受先前治疗影响（或与其共享原因）时，传统调整方法必然引入偏倚。
2. g-方法必要性：仅g-方法（如g-formula、IPTW、g-estimation）可无偏估计因果效应。
3. 调整要求：必须同时考虑治疗史和协变量，且治疗史测量误差会加剧偏倚。
4. 图形验证：因果图（如DAGs）是诊断反馈和偏倚来源的核心工具。

公式与术语

• 序贯可交换性：$Y^{\bar{a}} \perp\!\!\!\perp A_k \mid \bar{A}_{k-1}, \bar{L}_k$
• g-null定理：若sharp null成立，则$Y \perp\!\!\!\perp A_0 \mid L_0$ 且 $Y \perp\!\!\!\perp A_1 \mid A_0, L_0, L_1$
• 碰撞子偏倚：条件化$L_1$（$A_0 \rightarrow L_1 \leftarrow U_1$) 打开非因果路径